La invasión de Francis Drake
El ataque más devastador a la ciudad de Santo Domingo lo realizó en el año 1586 el inglés Sir Francis Drake (c. 1540 - 1596), llamado el Draque por los españoles. Zarpó de Plymouth, ciudad inglesa situada en el Canal de la Mancha, el 15 de septiembre de 1585 con una flota de 23 navíos y unos 2,300 soldados y marineros.
Luego de saquear la ciudad de Santiago, en las islas Azores, siguió con rumbo a las Indias Occidentales, con especial interés en la ciudad de Santo Domingo donde esperaba encontrar la floreciente ciudad de que se hablaba en Europa desde comienzos del siglo.
De 8 a 9 de la mañana del viernes 10 de enero de 1586, entró en el puerto de Santo Domingo un barco de cabotaje y avisó haber visto la víspera (el jueves 9 de enero) a varios barcos de vela fondeados en la Isla Catalina (conocida en esos tiempos como Isla Santa Catalina). Luego pudieron observar algunas velas hacia la Punta Caucedo. A medida que pasaba el día, se observaron más barcos lo que alborotó a los habitantes de la ciudad aunque el Presidente y los Oidores le dieron poca importancia al hecho al principio; pero las autoridades se mantuvieron en observación y los vecinos en alarma.
Al filo de la medianoche, estando toda la ciudad en vela, a la claridad de la luna se las vio aproximarse mucho al puerto: el susto creció, hubo gran repiqueteo de campanas y alarde de armas de parte de los vecinos. Pero luego las naves continuaron marcha, y la población se calmó, figurándose cándidamente todos que los invasores pasaban de largo sin atreverse a desembarcar al percibir las acciones en tierra.
Pero al amanecer del día 11 diez y ocho embarcaciones se acercaron a la costa, desde la Punta Torrecilla hasta el Matadero; al principio se creyó que las naves eran españolas. Las naves se retiraron y la gente pudo ver dos o tres velas en la punta de Haina. Como a las cinco de la tarde llegaron dos mensajeros de la boca de Haina con la noticia de que allí estaban 13 velas y que habían desembarcado 600 ó 700 hombres que ya se dirigían hacia Santo Domingo.
La noticia del desembarco, y su magnitud, produjo pánico entre los pobladores de la ciudad. Algunos habitantes decidieron resistir, se proveyeron de municiones en la Fortaleza, organizaron las milicias formadas por los vecinos y barrenaron tres barcos y una galera a la entrada del río, para impedir el acceso al Ozama. Para combatirlos, al mediodía unos 30 jinetes salieron de la plaza y les atacaron, pero tuvieron que retirarse ante el empuje del enemigo.
La mayoría de los vecinos de Santo Domingo abandonó la ciudad, llevándose el oro, las cosas de plata y las joyas. "Hubo un juicio en la ciudad de las pobres señoras monjas y frailes, el mayor que se ha visto e creo se verá en las Indias, e casi todos a pie por lodos a las rodillas vinieron huyendo, e los mejores librados diez o doce en una carreta; e toda la noche e aquel pedazo de tarde tuvimos bien que hacer en salir de la ciudad". Se dirigieron hacia el norte, a la región comprendida entre Guanuma y Peralvillo (también conocido como Esperalvillo). El mayor contingente se instaló en el ingenio La Jagua, propiedad de Antonio Pimentel.
El propio presidente de la Real Audiencia y capitán general de la Isla, Don Cristóbal de Ovalle, se dio a la fuga acompañado por el capitán Juan Melgarejo, alguacil mayor de la ciudad. Aparentemente tomaron un bote y se dirigieron río arriba hacia el interior, hacia Peralvillo. De allí se despacharon las primeras noticias destinadas a informar a las autoridades españolas de Cuba y a la Corte de España sobre la invasión de Drake, a las cuales se agregaron noticias enviadas desde Santiago y Bayajá.
La solitaria ciudad quedó con todo su abasto, abundante en vinos, harinas y bizcochos, gallinas, puercos y carneros, con lo que los invasores tuvieron luego alimento para muchos días; y en ropa y mercancía de toda clase.
El sábado 11 de enero de 1586, las tropas inglesas, comandadas por Carleill, tomaron posesión de la ciudad de Santo Domingo. La Fuerza (actual Fortaleza Ozama) fue tomada el día siguiente, domingo 12. Los que estaban en la fortaleza salieron de ella por unos caños.
Los ingleses instalaron su cuartel general en la Catedral, que también usaron como cárcel y almacén. Solamente el bachiller Francisco Tostado murió durante la toma de la ciudad, debido a un disparo hecho desde una nave.
Los invasores esperaban recibir un precioso rescate por la ciudad. Doscientos mil ducados pidió a cambio de la devolución de la ciudad, que antes de ocuparla creía rica. Para dar mayor peso a su exigencia, iniciaron la demolición y el incendio sistemático de la ciudad, llegando a destruir una tercera parte de ella, quemando y saqueando las iglesias de Santa Bárbara, de la Merced, Regina, San Francisco y Santa Clara, perdiéndose además los valiosos archivos de la más antigua ciudad de las Indias.
Ovalle entabló negociaciones para el rescate pacífico de la ciudad, enviando a ella una comisión, la cual permaneció allí tres días negociando. Finalmente Garci Fernández de Torrequemada, a nombre de los vecinos, convino en que se pagarían 25,000 ducados.
Para pagar el rescate todos los moradores que estaban en condiciones de hacerlo contribuyeron con dinero, etc., despojándose las damas de sus joyas y prendas, todo lo cual se pesaba en balanzas ex profeso instaladas, una de las cuales funcionó en la Casa del Cordón.
Cuando se terminó de pagar el rescate, los ingleses se retiraron, el 10 de febrero, al mes de haber desembarcado y capturado la ciudad. Además del rescate pagado, Drake consiguió llevarse las campanas de las iglesias, la artillería de la Fortaleza y los cueros, azúcares y cañafístolas que encontró en los depósitos del puerto y en otros almacenes así como los navíos que no se habían quemado y dejaron a Santo Domingo sumido en la destrucción y la pobreza, convertido en un montón de ruinas, con sus templos profanados y pillados.
Lentamente regresaron a ella autoridades y vecinos; y su vida habitual tardó bastante en rehacerse. Aparte del bachiller Tostado, solamente hubo que lamentar la muerte de dos dominicos: Juan de Zaravia, sacerdote, y Juan Illanes, lego. Ambos fueron ahorcados en la actual Plaza Duarte "en represalia por haber sido atropellado un negrito mensajero" del capitán invasor. En memoria de los religiosos muertos, la actual calle Duarte se denominaba "Calle de los Mártires".
De Santo Domingo, Drake siguió hacia Cartagena de Indias, la cual incendió, y al puerto de San Agustín, en la Florida, al que dejó destruido. Regresó a Plymouth el 28 de julio de 1586, "después de una campaña de diez meses, en la que causó a los españoles pérdidas que se evalúan en unas 600,000 libras esterlinas".
Este asalto demostró a los ingleses y a otros enemigos de España en Europa que el imperio español era siendo vulnerable. A los españoles este asalto les demostró que si no ejecutaban una política de reforzamiento militar de sus principales puertos en el Caribe su imperio corría peligro de ser desarticulado en el futuro.
Por ello, la Corona estableció un sistema de avisos o paquebotes (buques de alarma) encargados de mantener una efectiva comunicación entre la Península y las Indias. Invirtió grandes sumas en las fortificaciones de La Habana, San Juan (que entonces se llamaba Puerto Rico mientras que la isla era conocida como la isla de San Juan) Cartagena de Indias, Portobelo, Veracruz y San Agustín de la Florida. Santo Domingo ya había perdido importancia, pues el Continente era la gran fuente de la riqueza del Imperio y todo el sistema de defensa se concentró en proteger los puertos y las rutas de las flotas. 
Mapa de la costa sur y sudeste de la isla de Santo Domingo(Los poblados con nombre en cursiva no existían en 1586, cuando Drake ocupó Santo Domingo)